Şuppiluiluma’nın ölümünden sonra devletin başına geçen en büyük oğul olan 2. Arnuvanda tıpkı babası gibi vebadan dolayı, daha devlete bir yıl bile hükümdarlık yapamamışken, İ.Ö. 1345 yılında hayatını kaybetti. Bunu izleyen dönemde de kardeşi 2. Murşili tahtı devraldı.
Ardı ardına 2 kralın da vebadan ölmesinden sonra oluşan boşluktan yararlanmaya çalışan devletler hemen çalışmaya başladılarsa da, 2. Murşili hemen babasının yapıtını korumaya başladı. Bu durum kendi yazdırdığı yazıtlarda çok açıkça görülmektedir. Aynı zamanda bu yazıtlarda Murşili’nin herhangi bir işe koyulmadan önce mutlaka ama mutlaka Güneş Tanrıçası adına düzenlenen törenlere katılmış ve büyük adaklar adadığı yazar. Murşili’ye kadar kimse Güneş Tanrıçası adına törenler düzenlemez, bir işe kalkışmadan önce onun olurunu almazlardı. Murşili bunu yaparak hem hanedanın üzerine karabulut gibi çöken vebadan korunmak hem de giriştiği savaşlardan galip ayrılmak istiyordu.
2. Murşili pek çok Hitit Araştırmacısına göre Hitit İmparatorluğunun en başarılı krallarından birisiydi. 2. Murşili oldukça zeki bir devlet adamıydı. Mısır ile Hitit toprakları arasında kalan devletlerle antlaşmalar imzalayarak bu devletleri Mısır ile arasına tampon olarak kullandı. Ayrıca Kargamışa’da başka bir kardeşini kral yaparak buradaki otoritesini de güçlendirdi. Daha sonra kardeşi öldükten sonra buradaki krallığı onun oğulları sürdürecekti. Dolayısıyla devletin bu tarafı oldukça güvenli ellerdeydi. Bununla birlikte Halep şehrine de diğer kardeşi Telipinu krallık ediyordu. Otorite zayıflığından yararlanılarak çıkartılan karışıklıklara karşı koyduktan sonra hükümdar ilk iş olarak Kaşkalara karşı savaşa çıktı. Krallığının ilk iki yılında yaptığı bu savaşlardan galip ayrılan kral, söz konusu devleti kendi toprakları içerisine kattı. Daha sonra diğer sınır devletleri üzerindeki hakimiyetini de genişletti. Böylece aradaki tampon devletçikler ile kendini oldukça emniyetli bir konuma getirdi.
Bununla birlikte oluşan otorite zayıflığında batı Anadoludaki bazı beylikler kendi kendilerine hareket etmeye başlamışlar ve otoriteye karşı çıkmaya başlamışlardı. Murşili bu beylikler ile ilgili olan problemlere de eğildi. Ayrıca buradaki bazı toprakları da tekrar Hitit toprakları arasına katmak istiyordu. Bu nedenle de Arzava Beyliğine bir mektup göndererek savaş açtı. Gönderdiği mektup bile kent içerisinde karışıklık çıkartmaya yetti. Halkın bir bölümü savaşmadan Hitit egemenliğine girmek isterken bir bölümü savaşmak niyetindeydi. Sonuç olarak iki devlet savaştı ve Arzava beyliği Hitit Devleti karşısında yenildi. Mektubundan sonra kendisine katılmak isteyen beyleri affeden Murşili, kendisine karşı gelen beyleri ve birliklerini esir aldı. Bir yazıtta bu sayının 62.000 kişi olduğu söylenmektedir. Ancak savaş sırasında Arzava kralı ele geçememişti. Savaş alanını terk eden kral, Ahhiyava ülkesine sığınır. Ancak Ahhiyava ülkesi Hitit Kralının tepkisini çekmemek adına Arzava kralını teslim eder.
Batıyı etkisi altına aldığı gibi Güneydoğu devletlerini de etkisi altına alan Murşili, yarattığı tampon devletler ile sınırlarını babasının yaptığından daha da uzaklara taşıdı. Siyasi alanda oldukça başarılı bir imparator olan Murşili, arkeolojik çalışmalarda ele geçen yazıtlardan edinilen bilgilere göre oldukça mutsuz bir adamdı. Çünkü babası ve ağabeyi veba yüzünden birer yıl arayla ölmüştü. Bununla birlikte annesi, sarayda ona oldukça büyük baskılar kuruyordu. Hatta ilk karısı annesinin baskıları nedeniyle ölmüştü. Ayrıca ele geçen bir yazıtta, bir şimşek çakmasından sonra 2. Murşili’nin dilinin tutulduğu bilinmektedir.
Veba illetinden kurtulmak için Murşili tanrılara dua etmeye başlar. Ele geçen bir tablette bir insanın tanrılara nasıl yakardığını görebilirsiniz.
